Mellan 40 och 60 fordon, varav flera stora lastbilar, ska ha varit inblandade i seriekrocken på motorvägen Interstate 55 i södra Illinois, uppger den lokala polismyndigheten enligt nyhetsbyrån Reuters.
Olyckan skedde tolv mil norr om staden St. Louis.
– Det enda jag hörde efter det att vi blev påkörda var krasch efter krasch efter krasch bakom oss, säger 43-årige Tom Thomas som var på väg söderut mot Saint Louis.
Minst sex personer har omkommit och 30 personer skadats.
Vägen stängdes av i båda riktningarna efter och beräknas inte öppna förrän på tisdagen.