Harden gjorde 57 poäng och bar sitt lag på slutet. I fjärde perioden gjorde Houston 17-2 under en tid för att nå ikapp och Harden gjorde 15 av de poängen.
I förlängningen gjorde Harden samtliga Houstons tio poäng.
– Vi låg under (med 17 poäng) så jag var tvungen att göra något. Vi grävde oss upp ur ett hål men det var för sent, säger Harden som för femte månaden i rad gjorde en match med minst 50 poäng, uppger ESPN.
Lika med flera av de största i NBA-historien
Att göra en 50-poängsmatch fem månader i rad har bara en spelare gjort i NBA-historien, legendaren Wilt Chamberlain, som var aktiv under 1960-talet.
USA samlar på udda rekord och Harden sällar sig till Kobe Bryant och Michael Jordan de senaste 30 åren att ha gjort två 50-poängsmatcher mot samma motståndare under samma säsong. Den 14 januari gjorde Harden också 57 poäng mot Memphis.
Hardens karriärbästa är 61 poäng från en match mot New York Knicks i januari.
Men det blev Memphis som vann efter att litauern Jonas Valanciunas satte att straffkast med 0,1 sekunder kvar att spela. 26-åringen noterades för karriärbästa 33 poäng.