Villarreal, med den tidigare Arsenal-tränaren Unai Emery på bänken, fick en riktig drömstart på matchen.
Redan i den femte matchminuten satte mittfältaren Manuel Trigueros 1-0 bakom Bernd Leno i Arsenal-målet.
Efter dryga halvtimmen kom också 2-0 när Raul Albiol tryckte in bollen från nära håll efter en hörna.
Ceballos utvisad
I den andra halvleken fick Arsenals Daniel Ceballos sitt andra gula kort efter en sen tackling på Villarreals Daniel Parejo.
Ett decimerat Arsenal fick sedan en straffspark efter att Bukayo Saka fällts i straffområdet. Nicolas Pepe klev fram och satte kyligt in ett viktigt 2-1 mål.
I den 80:e minuten skulle Villarreal även få en man utvisad. Etienne Capoue kom sent in i en duell vilken resulterade i ett andra gula kort.
2-1 blev också slutresultatet och det är nu helt öppet inför returmötet den 6 maj.
ARKIV: Benzema räddade kryss efter drömmål (28 april 2021)
UEFA Europa League
Villarreal CF
2 - 1
Arsenal
Första halvlek
- 1 - 0Trigueros (Chukwueze)5'
- 2 - 0Albiol (Gerard)29'
- P. Torres37'
- 44'Ceballos
Halvtid
- CoquelinAlcácer46'
Andra halvlek
- 57'Ceballos
- 58'Partey
- 63'MartinelliØdegaard
- Capoue68'
- Mario GasparFoyth70'
- 73'2 - 1Pépé
- Capoue80'
- A. MorenoPedraza80'
- GómezTrigueros80'
- 85'P. AubameyangSaka
- 90'P. Aubameyang
- 90'+5'WillianPépé
- 90'+5'ElnenySmith Rowe