Ryske kvalspelaren Andrej Rubljov, rankad 70:e i världen, överraskade alla och besegrade den schweiziske världstrean i två raka set 6–3, 6–4.
I kvartsfinalen blir det en rysk duell för Rubljov då landsmannen Daniil Medvedjev står på andra sidan nätet.
Federer, 38, har inte fått någon perfekt uppladdning inför US Open som börjar om en dryg vecka. Turneringen i Cincinnati var hans första efter förlusten mot Novak Djokovic i Wimbledon i juli och det blev bara två matcher för honom.