Efter nära tre timmars spel förlorade Rune, fyra på världsrankningen, sin match mot spanjoren Roberto Carballés Baena med 1–3 i set (3–6, 6–4, 3–6, 2–6).
63-rankade Carballés Baena storspelade matchen igenom och kunde till slut säkra segern. Rune gick däremot inte att känna igen.
20-åringen såg ut att plågas av en muskelskada och fick läkarvård innan han tog beslutet att fortsätta matchen.
Andra set vann Rune med 6–4, men därefter blev han stundtals utspelad av sin spanske motståndare och tvingas till en tidig hemresa från New York.
Norrmannen Ruud vidare
För Roberto Carballés Baena, som aldrig tidigare tagit sig längre än till tredje omgången av en grand slam-turnering, väntar antingen ryske Aslan Karatsev eller Jiri Lehecka, Tjeckien i andra omgången.
Bättre gick det för norrmannen Casper Ruud. 24-åringen besegrade amerikanen Emilio Nava med 3–1 i set, 7–6 (7–5), 3–6, 6–4, 7–6 (7–5).