Mötet mellan den 23-faldiga grand slam-mästaren och Margarita Gasparjan från Ryssland var över på drygt 90 minuter.
Men bakom segersiffrorna 6–2, 6–4 döljer sig ett oväntat hårt andraset, där Williams kunde vinna först när Gasparjan stod för ett par missar i sista gamet.
– Jag är bara glad över att ha tagit mig vidare och ska försöka fokusera på nästa match, säger Williams i segerintervjun.
Där, i tredje omgången, väntar landsmaninnan Sloane Stephens, som vann turneringen 2017.
– Hon är en så bra spelare. Det ser aldrig ansträngande ut, och sen, pang, har hon slagit in fem vinnande slag. Hon har vunnit här tidigare, och hon har besegrat mig, så hon vet hur man spelar bra.
Tredjeseedade Williams – som jagar australiskan Margaret Courts rekord på 24 singeltitlar i grand slam – kunde även konstatera att två högt seedade spelare på hennes spelhalva åkte ut redan under den regniga torsdagskvällen.
Niondeseedade brittiskan Johanna Konta föll mot oseedade rumänskan Sorana Cirstea, som gick vidare med sffrorna 2–6, 7–6, 6–4. Och Victoria Azarenka, tvåfaldig finalist i New York, besegrade femteseedade Aryna Sabalenka i ett helbelarusiskt möte.