Ostapenko, som brukar ha lätt för Swiatek och har vunnit samtliga tre tidigare möten, visste vad som väntade.
– Jag visste att jag måste spela mitt eget spel, spela aggressivt för det brukar hon inte gilla, sa lettiskan, som stod för 31 vinnande slag mot Swiateks 18.
Swiateks förlust innebär att hennes 75 veckor långa svit som nummer ett på världsrankningen är över och att rivalen Aryna Sablenka tar över förstaplatsen.
– Jag vet inte vad som hände med mitt spel. Kände att jag inte hade någon kontroll, sa Swiatek efteråt.
– Vanligtvis när jag spelar dåligt så gör jag det i början och spelar sedan upp mig. Den här gången var det tvärtom.
Ostapenkos första kvarstfinal i US Open blir mot ameikanskan Coco Gauff. 19-åringen slog Caroline Wozniacki med 6-3, 3-6, 6-1 tidigare i natt.