Serben, som vunnit turneringen sex gånger, tog första set med 6–3, men sedan tog dansken över.
Rune vann andra set med samma siffror och tog hem det avgörande med 7–5. Därmed blev han den yngste vinnaren sedan Boris Becker vann turneringen 1986 och tar sig in bland de tio bästa när den nya världsrankningen presenteras på måndag.
Holger Rune är den femte spelaren det här året som vinner en Mastersturnering för första gången.
– Grattis till dig, ditt team och din familj. Du förtjänar verkligen det här. Jag är inte glad att du slog mig, men jag gläds åt din framgång för jag gillar din personlighet. Din framtid är ljus, säger Djokovic under prisceremonin.
För två veckor sedan vann Rune Stockholm Open. Då rankad 27:a i världen finalslog han toppseedade världsfemman Stefanos Tsitsipas med 6–4, 6–4.
KLIPP: Märkliga bilder på 18-åringen; ”Gjort ont att se” (4 november):
