Maxwell Cornet gav gästerna ledningen efter 25 minuter och innan pausvilan hade Nabil Fekir ökat på till 2–0.
City reducerade genom Bernardo Silva i den 67:e minuten och skapade nerv i matchen, men den riktigt heta jakten på en kvittering uteblev och Lyon kunde hålla undan till tre blytunga poäng.
Tränaren Pep Guardiola var avstängd och såg bedrövad ut när han följde matchen från läktarplats. I halvtid, med underläge 0–2, begravde han ansiktet i händerna.
I grupp F:s andra match kryssade Sjachtar Donetsk och Hoffenheim, 2–2. Tyskarna gjorde sin första CL-match någonsin och var nära tre poäng innan ukrainarna kvitterade i slutet.