Titelförsvarande Federer ryckte snabbt åt sig en 4-1-ledning i första set, och kunde sedan komfortabelt vinna med 6-3. Även i andra set bröt Federer den 99:e-rankade uzbekens serve tidigt. Federer släppte aldrig övertaget utan vann setet med 6-4.

Sista set blev, trots visst slarv, en relativt enkel historia för Federer som till slut vann med 6-4 efter att Istomin slagit ut matchbollen.

– Det är kul att vara tillbaka här ute. Det var en bra match och jag är nöjd, säger Federer efter segern.

Federer satte bara 55 procent av förstaserverna, men lyckades ändå få in 14 ess. 

Den enda gången Federer har åkt ut i första omgången i en Grand Slam var i Franska Öppna 2003.

I den andra omgången väntar den brittiske kvalspelaren Daniel Evans för 37-årige Federer. Den matchen spelas på onsdagen.