Den 30-årige Wawrinka, som är årets vinnare av Franska mästerskapen, vann i tre raka set över belgaren Ruben Bemelmans med siffrorna 6-3, 7-6 (7-5), 6-4. Nu väntar amerikanen Donald Young i nästa omgång för schweizaren.
Även världstrean Andy Murray gick vidare efter nattens match. Den 28-årige britten har hittills haft det kämpigt i turneringen men nu slog han brasilianaren Thomaz Bellucci i tre raka set med siffrorna 6-3, 6-2, 7-5.
Tuffare spelstil
Men det är framför allt mot den 34-åriga veteranen Federer som blickarna riktas i US Open-turneringen. Han inte varit i final i New York sedan 2009 – då förlust mot argentinaren Juan Martín del Potro, 2-3 – men nu hoppas Federer att bli den äldsta segraren sedan Ken Rosewall, Australien, 1970.
Med Stefan Edberg som tränare har andraseedade Federer blivit aggressivare i sitt spel. Dessutom fungerar schweizarens serve mycket bra för tillfället. När Kohlschreiber lyckades bryta Federer i början av andra set var det första gången sedan Wimbledon som den 17-faldige Grand Slam-segraren förlorade ett servegame.
– Jag vann de viktiga poängen i dag. Jag servade bra när jag behövde, sade Federer.
Schweizaren möter hemmaspelaren John Isner i åttondelsfinalen.
Halep i toppform
På damsidan gjorde den andraseedade rumänskan Simona Halep processen kort med amerikanskan Shelby Rogers i en match som varade i 67 minuter.
Matchen slutade 6-2, 6-3 och Halep är i toppform. Hittills har hon inte förlorat ett enda set i turneringen.
Kanadensiskan Eugenie Bouchard drog sig på lördagen ur dubbel- och mixedturneringarna efter att ha fallit omkull i omklädningsrummet och slagit i huvudet. Det är osäkert om 21-åringen kan spela söndagens åttondelsfinal i singel mot Roberta Vinci, Italien.
– Skadan bedöms löpande av medicinsk personal på plats, sade tävlingschefen David Brewer.