Williams inledde starkt och körde över Azarenka i första setet, men belarusiskan kom igen och besegrade för första gången på elva grand slam-möten Williams, som skadade vristen i tredje set.
Därmed är chanserna för Williams att nå en 24:e grand slam-titel i singel, och en tangering av Margaret Courts rekord, över för den här gången. Nästa chans kommer i uppskjutna Franska mästerskapen med start om knappt två veckor. Tidigare har det funnits frågetecken för Serena Williams medverkan där, men det rätade hon ut efter förlusten mot Azarenka.
– Jag kommer definitivt åka till Paris, säger Williams.
Azarenka finalvan
Azarenka är nu klar för sin tredje US Open-final. Senast hon var i final var för sju år sedan.
– Var det sju år sedan? Det är mitt älsklingsnummer. Jag antar att det var meningen. Jag är väldigt tacksam för den här möjligheten, säger Azarenka, som förlorade mot Williams i US Open-finalerna 2012 och 2013 – samma år tog hon dubbla titlar i Australian Open.
Möter Osaka
I finalen möter Azarenka japanskan Naomi Osaka, som tidigare under dagen vann över amerikanskan Jennifer Brady med setsiffrorna 7–6, 3–6, 6–3.
Osaka vann sin första av två grand slam-titlar just över Williams vid US Open för två år sedan.
– Jag älskar verkligen atmosfären trots att det tyvärr inte är någon publik här. Den här banan passar mig verkligen bra, säger Osaka.
Finalen spelas natten mot söndag svensk tid.