Elfte-seedade Tsitsipas gjorde en svag start på matchen och föll till slut 1–3 i set.
– Det är ganska ironiskt. Hela poängen var att ta sig långt i turneringen. Meningen var att spara energi för att vara fräschare längre fram, säger Tsitsipas.
Det är första gången sedan 2018 som 26-åringen inte lyckas gå vidare från Australian Opens första omgång.
20-åringen Michelsen, rankad som 42:a i världen, tog därmed karriärens största seger.
Sinner vidare
Även världsettan och titelförsvararen Jannik Sinner fick det tuffare än väntat i den första omgången men lyckades ta sig vidare med seger 7–6 (7–2), 7–6 (7–5), 6–1 mot chilenaren Nicolas Jarry.