– Jag har inga ord. Det var en otrolig kväll, sa den 74:e-rankade van de Zandschulp efteråt.
Alcaraz tog hem titeln 2022 och var en av förhandsfavoriterna till årets upplaga av turneringen i New York.
Nu tog spanjorens sejour i stället slut redan i runda två, hans sämsta resultat i i en grand slam-turnering sedan Wimbledon 2021.
21-åringen hade 16 segrar och två förluster i US Open där han aldrig förlorat innan kvartsfinalen tidigare.
– Förmodligen kom jag hit med mindre energi än jag trodde att jag hade. Men jag vill inte skylla på det, sa en besviken spanjor efteråt.